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蛋白質科學研究團隊在線粒體分選轉運機制研究中取得突破

來源: 責任編輯:涂立超 發布:2020-09-10 點擊量:


202098日,我校作物遺傳改良國家重點實驗室和生命科學技術學院蛋白質科學研究團隊與清華大學閆創業研究員合作在Cell Research雜志在線發表題為“Cryo-EM structure of the human mitochondrial translocase TIM22 complex的研究論文,在國際上首次報道了線粒體內膜轉位酶TIM22復合物的高分辨率冷凍電鏡結構。

線粒體在細胞生命活動中執行至關重要的作用,包括能量代謝、細胞程序性死亡、信號轉導、氨基酸生物合成、蛋白質質量控制和降解等。人類線粒體含有約1500種蛋白。在線粒體進化過程中,其遺傳系統經過重排,大多數線粒體的自身基因被轉移至細胞核或者丟失。因此,線粒體中99%的蛋白需要在細胞質中核糖體上合成并精確的轉運到特定的線粒體亞結構區域,才能發揮其功能。線粒體蛋白轉運由線粒體蛋白質轉運系統負責,該系統主要含有六種蛋白轉運復合物:線粒體外膜轉位酶(TOM)、線粒體內膜前導序列轉位酶(TIM23)、線粒體內膜載體蛋白轉位酶(TIM22)、線粒體外膜分選和裝配機器(SAM)、線粒體轉運復合物(MIM)和線粒體膜間隙轉運與裝配機器(MIA)。線粒體轉運系統缺陷或功能紊亂,會導致多種復雜的人類疾病,例如癌癥、神經退行性疾病和肌肉組織相關疾病。

載體蛋白是一類定位于線粒體內膜,含有六次跨膜螺旋的膜蛋白;它通過促進特定的底物擴散通過線粒體內膜或者利用膜電勢轉運代謝物質,來完成代謝物質轉運進入或者轉出線粒體基質。載體蛋白生物發生由TOMTIM22復合物完成。TIM22復合物負責載體蛋白轉運和插入到線粒體內膜。人源TIM22復合物包含至少6個組分:Tim22Tim29Tim9Tim10aTim10b and AGK。盡管在TIM22復合物的功能和疾病發生研究中取得了很大進展,但是TIM22復合物的結構特征和載體蛋白的轉運機制依然不清楚。

在該研究中,我校蛋白質科學研究團隊成功將TIM22復合物6個亞基在哺乳動物細胞表達體系中共表達,通過冷凍電鏡的方法進行數據收集和處理,解析了TIM22復合物的近原子分辨率結構。結果表明,在TIM22復合物結構中,含有1分子Tim22Tim29AGK蛋白;含有2個分子伴侶六聚體復合物Tim9/10a3:3)和Tim9/10a/10b2:3:1)(圖1)。Tim29是一個單次跨膜蛋白,通過其N端螺旋來穩定Tim22蛋白結構;同時通過其C端膜間隙結構域與AGK2個分子伴侶六聚體復合物相互作用來維持TIM22復合物的完整性(圖1)。Tim9/10a復合物接受通過線粒體外膜轉位酶TOM復合物通道的載體蛋白前體,并傳遞給Tim9/10a/10b復合物,最后呈遞給Tim22蛋白。Tim22蛋白包含4個跨膜螺旋,形成一個開口朝向脂雙層的空腔,推測該空腔參與載體蛋白的插膜和橫向分選到線粒體內膜過程。該研究揭示了TIM22復合物的自身裝配和詳細的結構信息,為進一步理解和研究載體蛋白通過TIM22復合物插入到線粒體內膜的分子機制提供結構基礎。同時也為線粒體轉運系統相關疾病提供潛在的藥物靶點。

我校生科院博士生漆良波、王強和官澤源為該論文共同第一作者。殷平教授和閆創業研究員為共同通訊作者。前期冷凍樣品制備和樣品篩選主要在華中農業大學電鏡平臺完成。冷凍電鏡數據收集在浙江大學冷凍電鏡中心完成。該研究受到了科技部基金、國家自然科學基金、校自主創新基金的資助。


文章鏈接:http://www.nature.com/articles/s41422-020-00400-w


1 線粒體內膜轉位酶TIM22復合物冷凍電鏡結構



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